Sous la présidence de l’ancien président du SC FIves, Louis Henno, dirigé par un entraineur Anglais Georges Berry, le club atteint dès sa première saison la finale de coupe de France en 1945. Toutefois inexpérimentés à ce niveau ils sont sèchement battus par le RC Paris. Le club va vite s’en remettre et démarre sa domination en remportant coupe et championnat dès la saison suivante. Les joueurs de l’équipe de France sont en majorité lillois. Ils s’appellent Jean Baratte, Jean Vincent, André Strappe, Jean Lechantre, Roger Vandooren , Yvon Douis ou Marceau Somerlynck. Ce dernier, 359 matchs sous les couleurs du LOSC encore un record aujourd’hui, détient encore le record de coupe de France gagnée avec 5 trophées (performance seulement égalé par Bathenay et Alain Roche à leur époque). Il faut se souvenir du contexte économique favorable des 50’s, de la toute puissance des industries de la région, dans les domaines du charbon et du textile. La région, toute entière, est devenue attractive car son économie tourne à plein régime. L’âge d’or lillois tient aussi à Louis Henno, le président. Il dirige d’une main de fer une entreprise textile et de la même manière dirige le club. Les intrusions du président dans la sphère sportive vont décourager l’entraineur Anglais Georges Berry qui quitte le club dès la fin de la saison.

André Cheuva est nommé à sa place. Ancien joueur passé par les trois clubs Lillois, il va être l’entraineur de la décennie pour les Lillois. Le club va s’installer durablement sur le podium du championnat de France après son titre de 1946 (cinq fois en sept saisons). La saison suivant son premier titre, le LOSC finit quatrième du championnat mais gagne la coupe de France en écartant Strasbourg. En 1948, une troisième coupe de France arrive pour la troisième fois de suite dans l’armoire à trophées Lilloise. Le championnat est lui perdu aux dépens de l’OM à un point près. Les 3 saisons suivantes sont frustrantes et vierges de trophées pour le club. Les Lillois finissent trois fois de suite second du championnat. Pire en 1951, ils sont battus en coupe Latine par le Milan AC. Tournoi international à 4, ancêtre de la coupe d’Europe qui opposait en fin de saison les clubs champions d’Espagne, d’Italie, du Portugal et de France, la coupe Latine a connu une courte existence entre 1949 et 1957. Le LOSC, qui ne doit sa participation qu’au refus des champions Niçois, va se hisser jusqu’en finale après avoir battu en 2 matchs(les tirs aux buts n’existaient pas encore) le Sporting Portugal. Epuisés, les Lillois vont être sévèrement battus 5 à 0 par des Italiens beaucoup plus frais physiquement. Ils ne retrouveront plus jamais ce niveau par la suite. Le club doit attendre 1953 et un quatrième succès en finale de coupe de France pour mettre fin à cette période vierge. En 1954, Lille remporte le second titre de champion de France de son histoire en devançant le grand Stade de Reims d’un petit point.

Le club va connaître une crise sans précédent la saison suivante. L’affaire Zakarias va jeter le discrédit sur le club. József Zakariás est un défenseur Hongrois membre de la célèbre équipe Hongroise finaliste de la dernière coupe du Monde, convoité par les plus grands clubs de l’époque. Moins médiatisé qu’aujourd’hui, les footballeurs Hongrois, bien que champions olympiques et finalistes de la coupe du Monde, n’avaient pas l’autorisation de quitter le rideau de fer sauf clandestinement. Un ancien légionnaire tchécoslovaque récemment revenu d’Indochine se présente aux dirigeants lillois en se faisant passer pour le footballeur. Pensant avoir mis la main sur la star Hongroise, le président, sans l’avoir vu joué et oubliant de lui demander ses papiers d’identité, l’embauche et convoque la presse. Evidemment, lors du premier match amical, on se rend bien vite compte de la supercherie et l’homme est arrêté. Toutefois le mal est fait et le club est raillé par la presse pour son manque de discernement. C’est le début de la fin. La saison suivante est catastrophique. Considérablement affaibli par le départ du néerlandais van der Hart, la pierre angulaire de la défense, le club sombre dans les bas fonds du championnat. Malgré une attaque de feu menée par Jean Vincent, Yvon Douis ou Gérard Bourbotte, les lillois terminent seizième et ne doivent leur place en première division qu’aux barrages remportés face aux Rennais. Jamais un champion en titre n’est tombé aussi bas. Paradoxalement, l’équipe s‘impose en finale de coupe de France pour la cinquième fois. Cette victoire en coupe est le seul élément positif qui fera penser aux dirigeants Lillois que tout n’était qu’un incident de parcours. Le mal est déjà fait, les Lillois n’y sont plus. La saison 1955-1956 est celle de la descente aux enfers pour le LOSC. Beaucoup trop imprécise derrière et bien trop irréguliere, l’équipe n’arrive plus à compenser grâce à son attaque.
Le pire arrive. 16ème au classement, le LOSC n’arrive cette fois-ci plus à sauver sa tête via les barrages et descend en D2. Au-delà de conséquences sportives évidentes, les conséquences économiques sont elles-aussi très graves. Le club doit vendre ses meilleurs joueurs pour continuer à vivre. Ainsi, Vincent est vendu au Stade de Reims pour 19 millions d’anciens francs ainsi que la recette du prochain Reims-Lille, un record à l’époque. Les autres restent et le club fait figure d’ogre en D2. Néanmoins, malgré ses stars, le club ne remonte qu’in-extremis en finissant troisième du classement de la deuxième division.

La saison suivante, en division 1, amorce une embellie avec une jolie 6ème place mais elle ne durera pas. Les dogues plongent directement en 1959 en 2ème division après une triste 18ème place. Les années d’après seront sombres et beaucoup de joueurs sont appelés à quitter le navire pour amener un peu d’argent car le club ne va pas bien financièrement. Les caisses sont vides. Le président Henno n’a pas toujours fait les bons choix, comme refuser une augmentation de salaire à Van Der Hart le meilleur défenseur de l’équipe, qui va précipiter son départ, en plus du triste épisode Zakarias. Finalement, il jette l’éponge et quitte le club. Il décédera 7 ans plus tard en 1966.

Avec lui se tourne une des plus belles pages de ce club. Il faudra désormais attendre 2011 pour de nouveau voir le LOSC remporter un trophée. Aucun club n’a dominé autant le championnat Français avant de tomber aussi bas et surtout aussi vite. Une pléiade d’internationaux évoluait dans cette équipe du LOSC, elle en constituait même la colonne vertébrale avant l’émergence du grand Stade de Reims qui dominera la décennie suivante.